La farmacéutica Lilly anuncia que su fármaco experimental contra el alzhéimer retrasa un 35% el deterioro cognitivo

Un nuevo fármaco experimental se suma a la nueva generación de terapias avanzadas para frenar el alzhéimer. La farmacéutica Lilly ha anunciado resultados positivos del donanemab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra la proteína amiloide, precursora de la enfermedad degenerativa. Según la compañía, en su último ensayo clínico, que aún no ha sido publicado, el medicamento retrasa un 35% el deterioro cognitivo de los pacientes con enfermedad sintomática en estadios tempranos. A falta de conocer el estudio completo y que los resultados se publiquen en una revista científica revisada por pares, los expertos consultados celebran los resultados “alentadores”, pero piden cautela: ni cura ni estabiliza la enfermedad, solo le gana algo de tiempo al avance irreversible de esta dolencia neurodegenerativa. Donanemab se une, eso sí, al arsenal terapéutico que en los últimos meses han revolucionado las perspectivas frente a una enfermedad que afecta a 50 millones de personas en el mundo y que, por ahora, no tiene cura.

El alzhéimer es una enfermedad que se gesta de forma silente durante 15 o 20 años antes de presentar síntomas. Da la cara tarde, cuando el daño neurológico ya está hecho y revertirlo es, por ahora, imposible. Ni siquiera los intentos que ha habido hasta la fecha para frenar su progresión han resultado eficaces. La comunidad científica se centra cada vez más en atajar la enfermedad desde sus etapas más tempranas, antes incluso de que aparezcan los primeros síntomas, y sigue teniendo en el punto de mira el papel de esas placas de proteína amiloide que se acumulan en el cerebro y alientan el daño neurológico. “La acumulación de amiloide es la lesión más precoz, pero esas placas están fuera de las neuronas. Con el tiempo, esas neuronas degeneran y se crea la proteína TAU, que es la que provoca el daño en la sinapsis cerebral [la conexión entre neuronas]”, explica Albert Lleó, jefe de Neurología del Hospital Sant Pau de Barcelona. Desde el punto de vista biológico, agrega el neurólogo, las personas que tienen más amiloide y más TAU, están en un nivel más avanzado de la enfermedad.

Contra la proteína amiloide va, precisamente, el donanemab: se une a las placas de amiloide y las marca para que el sistema inmune las reconozca y las elimine. En un ensayo en fase III con más de 1.700 personas de entre 60 y 85 años con alzhéimer sintomático, pero en fase temprana, los investigadores constataron, según explica Lilly en un comunicado, que este medicamento provocó una ralentización del deterioro cognitivo y funcional.

Este fármaco es el cuarto que se esperaba de un conjunto de anticuerpos monoclonales contra la proteína amiloide que han ido saliendo en los últimos años para frenar el alzhéimer. Después del controvertido aducanumab, que salió a la calle con mucho ruido y más dudas sobre su eficacia, surgieron otros, como gantenerumab, que no alcanzó los resultados esperados, y lecanemab, que ralentizaba un 27% el deterioro cognitivo. El fármaco de Lilly sigue la estela de este último y constata, en palabras de Raquel Sánchez Valle, jefa de Neurología del Hospital Clínic de Barcelona, “el efecto de clase”. “Que los anticuerpos monoclonales capaces de eliminar el amiloide tienen un efecto clínico. No hay datos suficientes para decir si uno es mejor que otro. El diseño es diferente y eso puede hacer que aprendamos cosas”, apunta.

A diferencia de estudios anteriores, en este ensayo estratificaron a los participantes según sus niveles de TAU, un biomarcador predictivo de la progresión de la enfermedad. “Parece que los que tenían menos avanzada la enfermedad biológicamente [menos niveles de TAU], tenían un mayor efecto”, avanza Sánchez Valle.

En concreto, en un subgrupo de más de 1.100 participantes que tenían depósitos de amiloide en el cerebro y niveles intermedios de TAU, el fármaco experimental redujo un 35% el deterioro cognitivo a los 18 meses. Esto significa que, en comparación con el grupo de pacientes a los que se les dio un placebo, los que recibieron este anticuerpo monoclonal mantuvieron más tiempo sus habilidades cognitivas y funcionales, unos parámetros que se miden a través de escalas que evalúan sus capacidades para hacer actividades de la vida diaria, como administrar sus finanzas, conducir o charlar sobre temas actuales. El 47% de los pacientes que recibieron el fármaco no tuvieron una progresión clínica de la enfermedad al año —en el brazo de placebo, fue el 29%—.

En el otro subgrupo de pacientes, algo más de medio millar, que tenían depósitos de amiloide y niveles de TAU más elevados, los investigadores ya preveían que la respuesta iba a ser peor porque la alta presencia de la proteína TAU desde el principio sugiere una etapa más avanzada de la enfermedad. La compañía no especifica el impacto del fármaco en este colectivo en concreto, pero cuando juntan a ambos grupos (los que tienen niveles intermedios de TAU y niveles altos), la reducción del deterioro cognitivo entre los pacientes que tomaron donanemab es un poco más baja, del 29%. Esta cifra se asemeja más a los resultados obtenidos por el otro fármaco, lecanemab, que también presentó resultados favorables hace unos meses.

El neurólogo Lleó celebra los datos avanzados por Lilly, aunque asegura que ya eran “esperados”. “Sabíamos que donanemab es muy potente en términos de reducción del amiloide cerebral”, apunta, y pone énfasis en el valor de esa estratificación de los participantes según el nivel de TAU y la respuesta al fármaco: esto sustenta la idea de que si se administra en fases más tempranas de la enfermedad, tendrá más resultado. Coincide Pascual Sánchez, secretario del Grupo de Estudio de Conducta y Demencias de la Sociedad Española de Neurología: “Esto nos indica que vamos a tener que avanzar hacia el diagnóstico precoz. Cuanto antes demos los fármacos, mejor”.

En la práctica, no obstante, está por ver qué significa esa ralentización del deterioro cognitivo y cuál es su magnitud clínica. “Es la gran duda: qué significa esto para el paciente”, admite la neuróloga del Clínic. La idea es mantener al enfermo el mayor tiempo posible con autonomía o poca dependencia, insiste Sánchez Valle. Lleó también apela a la cautela a la hora de extrapolar el significado de estos datos a la vida real de los pacientes: “En enfermedades degenerativas no se habla de mejoría porque es una enfermedad progresiva. La enfermedad progresa igual, pero más lentamente que si no hubiese tratamiento. Con el lecanemab, que reducía un 27% el deterioro cognitivo, se decía, para que se entendiese mejor, que es como que retrasa la evolución de la enfermedad seis meses”, apunta el neurólogo.

Efectos secundarios

El neurólogo del Sant Pau destaca, además, que estos fármacos no son inocuos. Hay riesgos y hay que tenerlos en cuenta. La compañía ha admitido, de hecho, que hay efectos secundarios —en el argot, alteraciones en resonancia magnética relacionadas con amiloide (ARIA, por sus siglas en inglés—, como edemas cerebrales (inflamación) y microhemorragias: un 24% de los tratados con el donanemab tuvo inflamación cerebral, aunque solo el 6% experimentó síntomas; el 31,4% del brazo que recibió el fármaco y el 13,6% del grupo de placebo también registró microhemorragias.

“Quitar el amiloide del cerebro puede provocar una inflamación cerebral que suele ser asintomática y transitoria, pero obliga a hacer resonancias a las personas que tomen esto”, justifica Lleó. Lilly ha reportado la muerte de tres personas, dos de las cuales se atribuyó directamente a esos efectos graves y una tercera, que falleció tras sufrir uno de estos cuadros. “Nos sentimos alentados por los beneficios clínicos potenciales que puede proporcionar donanemab, aunque como muchos tratamientos efectivos para enfermedades debilitantes y mortales, existen riesgos asociados que pueden ser graves y potencialmente mortales”, admitió en un comunicado Mark Mintun, vicepresidente del grupo de Investigación en Neurociencias y Desarrollo de Lilly.

Otro efecto reportado de fármacos antiamiloide, como el lecanemab o el donanemab, es una reducción del tamaño del cerebro. Un estudio publicado en la revista Neurology hace unos meses describía esta reducción acelerada del volumen del encéfalo en los pacientes que tomaban estos fármacos. El autor principal aseguraba que eran resultados “preocupantes” y de consecuencias desconocidas a largo plazo, pero Lleó rebaja la alarma: “Esta pseudoatrofia se atribuye a una reducción de la inflamación asociada al amiloide. Al desaparecer las placas de amiloide, el cerebro se desinflama”, justifica.

La amenaza de potenciales efectos secundarios graves “preocupa” a los profesionales, admite Sánchez Valle: “El gran hándicap es que son fármacos que habrá que controlar y habrá que ver si podemos identificar sujetos más vulnerables a estos efectos”. Pascual Sánchez coincide en que habrá que “vigilarlos” de cerca y entender por qué suceden esos fenómenos graves, pero insiste en que la llegada de estos tratamientos “supone un cambio de tendencia” y es optimista: “Esto no significa que estos fármacos vayan a ser la solución del alzhéimer, pero vamos por el buen camino. Hay que tener paciencia”, resuelve. Sánchez Valle asume, de hecho, que esta primera generación de tratamientos antiamiloide “posiblemente no sean los fármacos definitivos porque hay que afinar más su eficacia, pero están abriendo una puerta a nuevas generaciones más eficaces, seguros y fáciles de administrar que cambien el panorama de la enfermedad”.

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